A pesquisa sobre o “calcanhar de Aquiles” dos tumores cancerígenos abre caminho para novas estratégias de tratamento

A pesquisa sobre o “calcanhar de Aquiles” dos tumores cancerígenos abre caminho para novas estratégias de tratamento

Ilustração de células cancerosas

Pesquisadores da faculdade de medicina da University of British Columbia e do BC Cancer Research Institute descobriram uma fraqueza em uma enzima-chave da qual as células tumorais sólidas dependem para se adaptar e sobreviver quando os níveis de oxigênio estão baixos.

Os resultados, publicados em 27 de agosto de 2021, em Avanços da Ciência, ajudará os pesquisadores a desenvolver novas estratégias de tratamento para limitar a progressão dos tumores sólidos de câncer, que representam a maioria dos tipos de tumor que surgem no corpo.

Os tumores sólidos dependem do suprimento de sangue para fornecer oxigênio e nutrientes para ajudá-los a crescer. À medida que os tumores avançam, esses vasos sanguíneos são incapazes de fornecer oxigênio e nutrientes a todas as partes do tumor, o que resulta em áreas com pouco oxigênio. Com o tempo, este ambiente de baixo oxigênio leva a um acúmulo de ácido dentro das células tumorais.

Para superar esse estresse, as células se adaptam liberando enzimas que neutralizam as condições ácidas de seu ambiente, permitindo que as células não apenas sobrevivam, mas também se tornem uma forma mais agressiva de tumor, capaz de se espalhar para outros órgãos. Uma dessas enzimas é chamada de anidrase carbônica IX (CAIX).

Shoukat Dedhar

Dr. Shoukat Dedhar, professor do departamento de bioquímica e biologia molecular da UBC e cientista ilustre da BC Cancer. Crédito: University of British Columbia

“As células cancerosas dependem da enzima CAIX para sobreviver, o que acaba por torná-la seu ‘calcanhar de Aquiles’. Ao inibir sua atividade, podemos efetivamente interromper o crescimento das células ”, explica o autor sênior do estudo, Dr. Shoukat Dedhar, professor do departamento de bioquímica e biologia molecular da UBC e cientista ilustre da BC Cancer.

O Dr. Dedhar e colegas identificaram anteriormente um composto único, conhecido como SLC-0111 – atualmente sendo avaliado em ensaios clínicos de Fase 1 – como um poderoso inibidor da enzima CAIX. Embora os modelos pré-clínicos de câncer de mama, pancreático e cerebral tenham demonstrado a eficácia desse composto em suprimir o crescimento e a disseminação do tumor, outras propriedades celulares diminuem sua eficácia.

Neste estudo, a equipe de pesquisa, que incluía o Dr. Shawn Chafe, um pesquisador associado no laboratório do Dr. Dedhar, junto com o Dr. Franco Vizeacoumar e colegas da Universidade de Saskatchewan, começou a examinar essas propriedades celulares e identificar outras fraquezas de a enzima CAIX usando uma ferramenta poderosa conhecida como tela letal sintética de todo o genoma. Esta ferramenta analisa a genética de uma célula cancerosa e exclui sistematicamente um gene por vez para determinar se uma célula cancerosa pode ser morta pela eliminação da enzima CAIX junto com outro gene específico.

De acordo com o Dr. Dedhar, os resultados de seus exames foram surpreendentes e apontam para um papel inesperado de proteínas e processos que controlam uma forma de morte celular chamada ferroptose. Essa forma de morte celular ocorre quando o ferro se acumula e enfraquece o metabolismo do tumor e as membranas celulares.

“Agora sabemos que a enzima CAIX bloqueia a morte das células cancerosas como resultado da ferroptose”, diz o Dr. Dedhar. “A combinação de inibidores de CAIX, incluindo SLC-0111, com compostos conhecidos por causar ferroptose resulta em morte celular catastrófica e debilita o crescimento do tumor.”

Atualmente, há um grande esforço internacional em andamento para identificar drogas que podem induzir a ferroptose. Este estudo é um grande passo em frente nessa busca.

Referência: “A tela letal sintética de todo o genoma revela o novo eixo CAIX-NFS1 / xCT como uma vulnerabilidade direcionável em tumores sólidos hipóxicos” por Shawn C. Chafe, Frederick S. Vizeacoumar, Geetha Venkateswaran, Oksana Nemirovsky, Shannon Awrey, Wells S. Brown , Paul C. McDonald, Fabrizio Carta, Andrew Metcalfe, Joanna M. Karasinska, Ling Huang, Senthil K. Muthuswamy, David F. Schaeffer, Daniel J. Renouf, Claudiu T. Supuran, Franco J. Vizeacoumar e Shoukat Dedhar, 27 de agosto 2021, Avanços da Ciência.
DOI: 10.1126 / sciadv.abj0364

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