Cientistas descobrem a oportunidade de interromper a dinâmica do SARS-CoV-2 e impedir a transmissão do COVID-19

Cientistas descobrem a oportunidade de interromper a dinâmica do SARS-CoV-2 e impedir a transmissão do COVID-19

SARS-CoV-2 infecta células humanas

O SARS-CoV-2 usa sua proteína spike para se ligar a uma célula hospedeira.

Um modelo estrutural do SARS-CoV-2 O pico de proteína à medida que o vírus se funde com as células humanas hospedeiras revela uma oportunidade de interromper a dinâmica e interromper a transmissão.

Os cientistas simularam a transição da estrutura da proteína spike SARS-CoV-2 desde o momento em que reconhece a célula hospedeira até quando ela ganha entrada, de acordo com um estudo publicado em 31 de agosto de 2021, em eLife.

A pesquisa mostra que uma estrutura ativada por moléculas de açúcar na proteína spike pode ser essencial para a entrada na célula e que interromper essa estrutura pode ser uma estratégia para interromper a transmissão do vírus.

Um aspecto essencial do ciclo de vida do SARS-CoV-2 é sua capacidade de se ligar às células hospedeiras e transferir seu material genético. Ele consegue isso por meio de sua proteína de pico, que é composta por três componentes separados – um feixe transmembrana que ancora o pico ao vírus e duas subunidades S (S1 e S2) no exterior do vírus. Para infectar uma célula humana, a subunidade S1 se liga a uma molécula na superfície das células humanas chamada ACE2, e a subunidade S2 separa e funde as membranas virais e humanas. Embora esse processo seja conhecido, a ordem exata em que ocorre ainda não foi descoberta. No entanto, compreender os movimentos em escala de microssegundos e em nível atômico dessas estruturas de proteínas pode revelar alvos potenciais para COVID-19 tratamento.

“A maioria dos atuais tratamentos e vacinas de SARS-CoV-2 tem como foco a etapa de reconhecimento de ACE2 da invasão do vírus, mas uma estratégia alternativa é direcionar a mudança estrutural que permite que o vírus se funda com a célula hospedeira humana”, explica o estudo co -autor José N. Onuchic, Harry C & Olga K Wiess Professor de Física na Rice University, Houston, EUA, e Co-Diretor do Center for Theoretical Biological Physics. “Mas sondar essas estruturas intermediárias e transitórias experimentalmente é extremamente difícil, então usamos uma simulação de computador suficientemente simplificada para investigar este grande sistema, mas que mantém detalhes físicos suficientes para capturar a dinâmica da subunidade S2 conforme ela faz a transição entre a pré-fusão e a pós – formas de fusão. ”

A equipe estava particularmente interessada no papel das moléculas de açúcar na proteína do pico, que são chamadas de glicanos. Para ver se o número, tipo e posição dos glicanos desempenham um papel no estágio de fusão da membrana da entrada da célula viral pela mediação dessas formações de espículas intermediárias, eles realizaram milhares de simulações usando umátomo modelo baseado em estrutura. Esses modelos permitem prever a trajetória dos átomos ao longo do tempo, levando em consideração as forças estéricas – isto é, como os átomos vizinhos afetam o movimento de outros.

As simulações revelaram que os glicanos formam uma ‘gaiola’ que prende a ‘cabeça’ da subunidade S2, fazendo com que pare em uma forma intermediária entre o momento em que se separa da subunidade S1 e o momento em que as membranas viral e celular se fundem. Quando os glicanos não estavam lá, a subunidade S2 passava muito menos tempo nessa conformação.

As simulações também sugerem que segurar a cabeça S2 em uma posição particular ajuda a subunidade S2 a recrutar células hospedeiras humanas e se fundir com suas membranas, permitindo a extensão de proteínas curtas chamadas de peptídeos de fusão do vírus. Na verdade, a glicosilação de S2 aumentou significativamente a probabilidade de um peptídeo de fusão se estender para a membrana da célula hospedeira, ao passo que, quando os glicanos estavam ausentes, havia apenas uma possibilidade marginal de que isso ocorresse.

“Nossas simulações indicam que os glicanos podem induzir uma pausa durante a transição da proteína de pico. Isso fornece uma oportunidade crítica para os peptídeos de fusão capturarem a célula hospedeira ”, conclui o co-autor Paul C. Whitford, Professor Associado do Centro de Física Teórica Biológica e Departamento de Física da Northeastern University, Boston, EUA. “Na ausência de glicanos, a partícula viral provavelmente não conseguiria entrar no hospedeiro. Nosso estudo revela como os açúcares podem controlar a infecciosidade e fornece uma base para a investigação experimental dos fatores que influenciam a dinâmica desse patógeno generalizado e mortal. ”

Referência: “Rearranjos confinados estericamente da invasão celular de controle da proteína SARS-CoV-2 Spike” por Esteban Dodero-Rojas, Jose N Onuchic e Paul Charles Whitford, 31 de agosto de 2021, eLife.
DOI: 10.7554 / eLife.70362

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